華北制藥子公司身陷質(zhì)量危機(jī)漩渦中。

3月29日，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“CFDA”）官網(wǎng)發(fā)布的《對(duì)華北制藥集團(tuán)先泰藥業(yè)有限公司跟蹤檢查通報(bào)》顯示，先泰藥業(yè)違反《藥品管理法》及藥品GMP相關(guān)規(guī)定，河北省食品藥品監(jiān)管局已收回該企業(yè)藥品GMP證書(shū)。

記者進(jìn)一步注意到，3月31日，廣東省藥監(jiān)局發(fā)布的藥品生產(chǎn)監(jiān)管飛行檢查通報(bào)顯示，該局對(duì)華北制藥下屬子公司深圳華藥南方制藥有限公司（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“深圳華藥”）進(jìn)行了飛行檢查，發(fā)現(xiàn)其未按照規(guī)定實(shí)施《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》，存在主要缺陷3項(xiàng)，對(duì)于該企業(yè)涉嫌違法組織生產(chǎn)的行為，已移交省局稽查分局依法處理。

先泰GMP證書(shū)被收回

3月29日， CFDA公開(kāi)對(duì)先泰藥業(yè)跟蹤檢查通報(bào)，該局核查中心在對(duì)先泰藥業(yè)的飛檢中發(fā)現(xiàn)了諸多問(wèn)題。

通報(bào)表示，華北制藥集團(tuán)先泰藥業(yè)有限公司上述行為已違反《藥品管理法》及藥品GMP相關(guān)規(guī)定，河北省食品藥品監(jiān)管局已收回該企業(yè)藥品GMP證書(shū)，CFDA要求河北省食品藥品監(jiān)管局繼續(xù)監(jiān)督企業(yè)對(duì)相關(guān)產(chǎn)品進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，必要時(shí)，采取風(fēng)險(xiǎn)管控措施，并開(kāi)展立案調(diào)查。

3月30日，華北制藥對(duì)此公告稱(chēng)，2015年12月16~18日，CFDA核查中心對(duì)先泰公司進(jìn)行跟蹤檢查，發(fā)現(xiàn)先泰公司普魯卡因青霉素生產(chǎn)線在物料與產(chǎn)品方面、確認(rèn)與驗(yàn)證方面、產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析方面和文件管理方面存在缺陷，河北省食品藥品監(jiān)管局根據(jù)相關(guān)規(guī)定，依法收回先泰公司無(wú)菌原料藥（普魯卡因青霉素）GMP證書(shū)。

華北制藥表示，上述生產(chǎn)線分別于1995年和2006年投產(chǎn)，由于歷史久遠(yuǎn)，整體投入情況無(wú)法統(tǒng)計(jì)。2015年，公司普魯卡因青霉素產(chǎn)量為83337BOU，國(guó)際市場(chǎng)銷(xiāo)量為75190.8BOU，國(guó)內(nèi)市場(chǎng)無(wú)銷(xiāo)售。2015年該產(chǎn)品銷(xiāo)售收入1594萬(wàn)元，毛利268萬(wàn)元。按照藥品管理法的要求，先泰公司已停止國(guó)內(nèi)市場(chǎng)普魯卡因青霉素的生產(chǎn)和銷(xiāo)售。該產(chǎn)品2015年度的銷(xiāo)售收入占公司銷(xiāo)售收入的0.2%。先泰公司將吸取本次教訓(xùn)，認(rèn)真分析在生產(chǎn)管理和質(zhì)量管理中的不足和問(wèn)題，盡快完成跟蹤檢查事項(xiàng)的系統(tǒng)整改工作，盡早啟動(dòng)該品種認(rèn)證。

公開(kāi)資料顯示，先泰藥業(yè)是華北制藥旗下以半合成青霉素原料藥為主導(dǎo)產(chǎn)品的子公司，也是國(guó)內(nèi)最大的半合成青霉素類(lèi)原料藥生產(chǎn)基地和供應(yīng)貨源之一，其阿莫西林銷(xiāo)售量在國(guó)內(nèi)市場(chǎng)居于首位。

CFDA現(xiàn)場(chǎng)檢查發(fā)現(xiàn)在一無(wú)標(biāo)識(shí)的房間內(nèi)存放大量物料無(wú)標(biāo)識(shí)，無(wú)管理臺(tái)賬，無(wú)貨位卡；物料未有序存放；合格品、不合格品無(wú)明顯標(biāo)識(shí)。對(duì)此，有業(yè)內(nèi)人士公開(kāi)表示，作為一個(gè)具有國(guó)際GMP認(rèn)證豐富經(jīng)驗(yàn)的企業(yè)，管理水準(zhǔn)不應(yīng)該下降這樣多。但是這樣低級(jí)管理失誤的問(wèn)題，就出現(xiàn)在華北制藥集團(tuán)先泰公司身上，這需要華北制藥集團(tuán)高層好好反思和整改。

實(shí)際上，早在一年前，先泰藥業(yè)因在歐盟相關(guān)檢查中出現(xiàn)不合格的現(xiàn)象，其歐盟的相關(guān)GMP證書(shū)也被收回。

2015年1月22日，法國(guó)國(guó)家藥品與健康產(chǎn)品安全局宣布，根據(jù)2014年11月27日進(jìn)行的檢查結(jié)果顯示，華北制藥集團(tuán)先泰藥業(yè)有限公司在歐盟相關(guān)檢查中出現(xiàn)不合格的現(xiàn)象，因此，其歐盟的相關(guān)GMP證書(shū)將被收回。

檢查報(bào)告顯示，歐盟在現(xiàn)場(chǎng)檢查中共發(fā)現(xiàn)了17條缺陷，其中兩個(gè)嚴(yán)重缺陷，4個(gè)主要缺陷。包括不同部門(mén)的GMP文件造假，包括更換內(nèi)容，重抄記錄，多處記錄的日期和簽名不一致等；QC實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)完整性不足（沒(méi)有權(quán)限控制，沒(méi)有審計(jì)追蹤，沒(méi)有刪除數(shù)據(jù)的限制等），殘留溶劑的分析結(jié)果造假兩個(gè)嚴(yán)重缺陷。

2015年1月27日，華北制藥對(duì)此公告說(shuō)明稱(chēng)，2014年下半年，因先泰公司歐洲客戶(hù)準(zhǔn)備將芐星青霉素產(chǎn)品用于人用，并準(zhǔn)備在法國(guó)注冊(cè)，而啟動(dòng)了由法國(guó)ANSM對(duì)其生產(chǎn)該產(chǎn)品的華日工廠進(jìn)行的歐盟GMP檢查。 2015年1月12日，先泰公司華日工廠收到了來(lái)自法國(guó)官方的初始檢查報(bào)告，顯示歐盟在現(xiàn)場(chǎng)檢查中有缺陷，不符合歐盟GMP標(biāo)準(zhǔn)。

公告稱(chēng)，先泰公司華日工廠收到通知后，立即按照檢查報(bào)告對(duì)其生產(chǎn)運(yùn)營(yíng)的相關(guān)工作予以核查、完善和整改，并按其規(guī)定于1月26日向法國(guó)官方提交了整改報(bào)告，目前法國(guó)官方未對(duì)整改報(bào)告出具最終結(jié)論。本次歐盟GMP檢查是應(yīng)國(guó)外客戶(hù)要求而實(shí)施的，檢查范圍僅為先泰公司下屬華日工廠兩條生產(chǎn)線，且涉及的產(chǎn)品目前出口95%以上用于獸藥，人用藥市場(chǎng)比例很小，對(duì)先泰公司的經(jīng)營(yíng)業(yè)績(jī)影響較小。

4月7日，華北制藥方面在接受本報(bào)記者采訪時(shí)對(duì)此表示，兩次檢查中發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題，實(shí)際上反映的是去年相關(guān)產(chǎn)品生產(chǎn)線未通過(guò)法國(guó)ANSM認(rèn)證的同一個(gè)事項(xiàng)，CFDA是在檢查歷史資料時(shí)，對(duì)法國(guó)認(rèn)證結(jié)果中缺陷的確認(rèn)。“在法國(guó)ANSM認(rèn)證后，先泰公司正處在整改過(guò)程之中，預(yù)計(jì)到2016年年中完成相應(yīng)的糾正和預(yù)防措施（CAPA）工作，之后再次啟動(dòng)申請(qǐng)法國(guó)官方認(rèn)證。”

對(duì)于CFDA跟蹤檢查指出的問(wèn)題，該公司表示，“已對(duì)相關(guān)責(zé)任人進(jìn)行了嚴(yán)肅處理，同時(shí)聘請(qǐng)了外部專(zhuān)家共同查找原因，按照中國(guó)GMP并結(jié)合歐盟GMP要求，對(duì)管理文件和生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)進(jìn)行持續(xù)整改。目前，階段成果已得到了第三方的認(rèn)可。”

涉嫌違規(guī)生產(chǎn)

屋漏偏逢連夜雨。

近日，廣東省藥監(jiān)局又發(fā)布了對(duì)深圳華藥飛行檢查的通報(bào)，檢查發(fā)現(xiàn)該公司未按照規(guī)定實(shí)施《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》，存在主要缺陷3項(xiàng)，一般缺陷4項(xiàng)。

主要缺陷包括，物料購(gòu)進(jìn)和發(fā)放使用臺(tái)賬內(nèi)容不全面，如注射用氨曲南批生產(chǎn)記錄（批號(hào)：130403、130303）所記錄的氨曲南和精氨酸原粉傳遞日期與相應(yīng)原輔料發(fā)放記錄發(fā)放日期不一致，未按規(guī)定填寫(xiě)產(chǎn)品名稱(chēng)和產(chǎn)品批號(hào)，發(fā)放記錄無(wú)發(fā)放人員簽名項(xiàng)。人員進(jìn)入C級(jí)潔凈區(qū)時(shí)，未按更衣流程更換潔凈服；人員退出C級(jí)潔凈區(qū)，已用潔凈衣無(wú)專(zhuān)門(mén)容器存放，放回潔凈衣衣架上。未對(duì)批生產(chǎn)記錄實(shí)施嚴(yán)格管理，如生產(chǎn)車(chē)間內(nèi)發(fā)現(xiàn)撕毀的部分工序批生產(chǎn)記錄。

值得關(guān)注的是，通報(bào)表示，2012年10月15日至2014年1月18日期間，該公司涉嫌直接使用無(wú)菌原料藥混合粉（氨曲南/精氨酸）生產(chǎn)注射用氨曲南。注射用氨曲南原注冊(cè)申報(bào)工藝為：將氨曲南、精氨酸混合，然后進(jìn)行分裝；2014年3月13日，該公司已取得《藥品補(bǔ)充申請(qǐng)注冊(cè)批件》（批件號(hào)：2014B00392、2014B00393），注射用氨曲南生產(chǎn)工藝變更為直接使用無(wú)菌原料藥混合粉（氨曲南/精氨酸）進(jìn)行分裝。

廣東省藥監(jiān)局在通報(bào)中表示，對(duì)該公司未按照規(guī)定實(shí)施《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》的行為予以警告，并責(zé)令企業(yè)改正。對(duì)于企業(yè)涉嫌違法組織生產(chǎn)的行為，移交省局稽查分局依法處理。

本報(bào)記者注意到，華北制藥未對(duì)深圳華藥此次飛行檢查情況進(jìn)行公開(kāi)披露。

華北制藥方面對(duì)此向本報(bào)記者表示，按照上市公司信披規(guī)定，本次下屬子公司深圳華藥飛行檢查，不在公司信息披露范圍。接到深圳華藥報(bào)告后，公司高度重視，按照內(nèi)部質(zhì)量責(zé)任追究管理制度，對(duì)相關(guān)責(zé)任人進(jìn)行行政和經(jīng)濟(jì)處罰，并要求深圳華藥認(rèn)真查找原因，舉一反三，防止類(lèi)似事件發(fā)生?，F(xiàn)相關(guān)事項(xiàng)已整改到位。

事實(shí)上，在此前的3月14日，CFDA發(fā)布了《關(guān)于蘇州中化藥品工業(yè)有限公司等29家企業(yè)36批次藥品不合格的通告》（2016年第54號(hào)）。深圳華藥生產(chǎn)批號(hào)為 150101 的 0.25g 注射用美羅培南被認(rèn)定為不合格產(chǎn)品。

3月16日，華北制藥對(duì)此進(jìn)行了情況說(shuō)明，2015年11月17日，廣東省深圳市市場(chǎng)稽查局執(zhí)法人員向深圳華藥遞送了中國(guó)人民解放軍總后勤部衛(wèi)生部藥品儀器檢驗(yàn)所《關(guān)于注射用美羅培南 0.25g，150101批的檢驗(yàn)報(bào)告》，報(bào)告顯示藥品檢驗(yàn)結(jié)果為溶液顏色不符合規(guī)定，標(biāo)準(zhǔn)為不得深于6號(hào)，實(shí)際為7號(hào)。

該品種為深圳華藥常年生產(chǎn)品種，該產(chǎn)品穩(wěn)定性數(shù)據(jù)顯示該品種“溶液顏色”項(xiàng)比較穩(wěn)定。深圳華藥于 2015 年 11 月 24 日向中國(guó)食品藥品檢定研究院申請(qǐng)對(duì) 0.25g 注射用美羅培南（批號(hào) 150101）復(fù)驗(yàn)。中國(guó)食品藥品檢定研究院對(duì)原市場(chǎng)抽檢樣品進(jìn)行復(fù)驗(yàn)，但最終結(jié)果仍為不符合規(guī)定。盡管深圳華藥留樣經(jīng)法定機(jī)構(gòu)檢驗(yàn)符合規(guī)定，但由于從流通市場(chǎng)抽檢的樣品不符合規(guī)定，為此，2016 年 3 月 14 日，CFDA發(fā)布了上述公告。

公告表示，深圳華藥已暫停生產(chǎn)該品種，停止銷(xiāo)售該批次藥品，并已啟動(dòng)了召回程序。按照規(guī)定，涉及召回的藥品名稱(chēng)為注射用美羅培南；規(guī)格為0.25g，產(chǎn)品批號(hào) 150101，生產(chǎn)數(shù)量總計(jì) 66409 支。該批次產(chǎn)品于 2015 年 7 月 14 日全部銷(xiāo)售出庫(kù)，深圳華藥無(wú)庫(kù)存，預(yù)計(jì)市場(chǎng)流通剩余產(chǎn)品在 1000 支以下，按 1000 支計(jì)算，預(yù)計(jì)損失為 5771.5 元。召回產(chǎn)品將立即停止銷(xiāo)售，封存后退回深圳華藥，目前工作正在進(jìn)行中。

華北制藥公告表示，事件發(fā)生后，公司進(jìn)行了初步調(diào)查，認(rèn)真查找原因，因注射用美羅培南的貯藏條件為密閉，在涼暗（避光并不超過(guò) 20℃）干燥處保存，該產(chǎn)品易受高溫高濕的影響而導(dǎo)致顏色加深，若運(yùn)輸過(guò)程、藥品貯存中未對(duì)溫度進(jìn)行嚴(yán)格控制，容易導(dǎo)致產(chǎn)品的溶液顏色變深。為此，初步判斷有可能因運(yùn)輸過(guò)程或藥品貯藏中對(duì)溫度控制不當(dāng)導(dǎo)致溶液顏色變深。具體原因還需進(jìn)行充分調(diào)查核定后確認(rèn)。

而上述業(yè)內(nèi)人士對(duì)此公開(kāi)表示，華北制藥集團(tuán)是中國(guó)化學(xué)工業(yè)界的重量級(jí)企業(yè)，在共和國(guó)醫(yī)藥發(fā)展史上，具有舉足輕重的位置，因此也被稱(chēng)為醫(yī)藥界共和國(guó)長(zhǎng)子。“但是就是這樣的曾經(jīng)優(yōu)秀的企業(yè)，如果不斷放松管理要求和水準(zhǔn)，也會(huì)短時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)不少缺陷和負(fù)面案例。”