新藥研發(fā)是一個(gè)漫長(zhǎng)而昂貴的過(guò)程，從開(kāi)展最初的臨床測(cè)試到新產(chǎn)品通過(guò)審批上市平均要花費(fèi)8年的時(shí)間。各國(guó)藥監(jiān)部門(mén)對(duì)新藥上市有嚴(yán)格的審批標(biāo)準(zhǔn)，新藥上市前新藥開(kāi)發(fā)人員必須提供充足的藥物安全性和有效性數(shù)據(jù)。新藥上市申請(qǐng)失敗，對(duì)防止無(wú)效或有害新藥進(jìn)入市場(chǎng)、維護(hù)患者生命安全具有重要意義。但是，許多新藥上市失敗，并不是因?yàn)樗幬锊话踩驘o(wú)效，而是由于廠商提供給FDA的新藥信息不足以支持新藥上市。由于新藥上市申請(qǐng)失敗或延遲上市將會(huì)增加研發(fā)成本，因此對(duì)于企業(yè)而言，在遞交新藥上市申請(qǐng)時(shí)預(yù)先掌握新藥信息不足主要體現(xiàn)在哪些方面，對(duì)于提高新藥上市申請(qǐng)的成功率具有重要意義。

美國(guó)FDA的 Leonard V. Sacks等研究人員系統(tǒng)梳理了2000年10月1日至2012年9月30日之間向美國(guó)FDA藥物評(píng)審中心提交的所有新分子實(shí)體上市申請(qǐng)。對(duì)失敗的新藥上市申請(qǐng)，研究人員詳細(xì)研讀了FDA的信函、文件等可以獲得的資料，對(duì)新藥上市申請(qǐng)失敗的原因進(jìn)行了深入的分析。

一、2000-2012年美國(guó)FDA新分子實(shí)體藥物上市申請(qǐng)審批概況

2000年10月1日至2012年9月30日這12年中，共有332個(gè)新分子實(shí)體藥物向美國(guó)FDA藥物評(píng)審中心提交了新藥上市申請(qǐng)。剔除23個(gè)非治療藥物（如診斷試劑）和7個(gè)在FDA決策前藥廠自動(dòng)撤銷(xiāo)申請(qǐng)的新藥外，余下的302個(gè)新分子實(shí)體藥物中，151個(gè)（50%）新藥通過(guò)第一輪審批順利上市。

圖1 2000-2012年美國(guó)FDA新分子實(shí)體藥物上市申請(qǐng)結(jié)果分析

截止到2013年6月30日，第一輪申請(qǐng)失敗的151個(gè)新分子實(shí)體藥物中，87個(gè)新藥(57.6%)針對(duì)同一個(gè)適應(yīng)癥再次提交了新藥上市申請(qǐng)。55個(gè)新藥(63.2%)在第二輪申請(qǐng)中獲得批準(zhǔn)，13個(gè)新藥(14.9%)在第三輪申請(qǐng)中獲得批準(zhǔn)， 3個(gè)新藥(3.4%)通過(guò)后來(lái)的多次申請(qǐng)終于獲得批準(zhǔn)。 在第一輪申請(qǐng)失敗后，71個(gè)(47.0%)通過(guò)再次提交材料最終獲得上市的新藥平均多耗費(fèi)435天(47 - 2374天)。

二、導(dǎo)致新藥上市申請(qǐng)失敗的主要原因

表1中詳細(xì)分析了第一輪申請(qǐng)失敗的151個(gè)新分子實(shí)體藥物在安全性、有效性、說(shuō)明書(shū)、化學(xué)生產(chǎn)控制中存在的問(wèn)題。89個(gè)新藥存在有效性問(wèn)題，其中48個(gè)新藥僅存在有效性問(wèn)題，41個(gè)新藥同時(shí)存在有效性和安全性問(wèn)題；80個(gè)新藥存在安全性問(wèn)題，其中39個(gè)新藥僅存在安全性問(wèn)題，41個(gè)新藥同時(shí)存在有效性和安全性問(wèn)題；19個(gè)新藥存在化學(xué)生產(chǎn)控制問(wèn)題；6個(gè)新藥存在說(shuō)明書(shū)問(wèn)題。從未批準(zhǔn)新藥和延遲批準(zhǔn)新藥的安全性問(wèn)題發(fā)生率接近，80個(gè)從未批準(zhǔn)新藥中43個(gè)藥物（53.8%）存在安全性問(wèn)題，71個(gè)延遲批準(zhǔn)新藥中37 個(gè)藥物(52.1%)存在安全性問(wèn)題。 然而，從未批準(zhǔn)新藥有效性缺陷的發(fā)生率要顯著高于延遲批準(zhǔn)新藥。80個(gè)從未批準(zhǔn)新藥中有61個(gè)藥物(76.3%)存在有效性問(wèn)題，71個(gè)延遲批準(zhǔn)新藥中28 個(gè)藥物(39.4%)存在有效性問(wèn)題。48個(gè)只存在有效性問(wèn)題的新藥中31.3%的新藥通過(guò)后期審批上市，而39個(gè)只存在安全性問(wèn)題的新藥中61.5%的新藥通過(guò)后期審批上市。

表1 新藥上市申請(qǐng)第一輪失敗的原因統(tǒng)計(jì)

（一）劑量問(wèn)題導(dǎo)致新藥上市申請(qǐng)失敗

第一輪申請(qǐng)失敗的新藥中，24個(gè)(15.9%)新藥因?yàn)闆](méi)有最佳服用劑量而失敗。這些藥物絕大多為慢性疾病治療藥物，如癲癇新藥(3個(gè))，止痛和消炎新藥(2個(gè))，哮喘新藥(2個(gè))、高血壓新藥(1個(gè))、心絞痛新藥(1個(gè))，因此FDA駁回了新藥上市申請(qǐng)，讓公司繼續(xù)探索其他最佳的藥物劑量。

表2 新藥上市申請(qǐng)主要存在的有效性缺陷統(tǒng)計(jì)

（二）有效性問(wèn)題導(dǎo)致新藥上市申請(qǐng)失敗

11個(gè)(7.3%)新藥的上市申請(qǐng)失敗是因?yàn)榧{入的受試者與藥物的適應(yīng)癥不符。

20個(gè)(13.2%)新藥上市申請(qǐng)失敗是因?yàn)榕R床結(jié)局指標(biāo)不令人滿(mǎn)意。 有些藥物的臨床結(jié)局指標(biāo)不能很好的評(píng)估藥物治療效果、有些藥物的臨床結(jié)局指標(biāo)采集的時(shí)間點(diǎn)存在問(wèn)題。例如臨床結(jié)局指標(biāo)采集的時(shí)間太早不足以反映藥物在整個(gè)治療周期的療效；FDA評(píng)審專(zhuān)家和科研人員對(duì)治療成功的定義不同；癌癥新藥的臨床結(jié)局指標(biāo)設(shè)定為無(wú)進(jìn)展生存期而不是整體生存期；有些新藥的臨床結(jié)局指標(biāo)設(shè)定為病理指標(biāo)的改變(如用力肺活量、尿酸)，但是病理指標(biāo)改變與臨床療效之間并沒(méi)有直接關(guān)聯(lián)。

20個(gè)(13.2%)新藥的上市申請(qǐng)失敗是因?yàn)槎鄠€(gè)臨床結(jié)局指標(biāo)之間存在不一致。17個(gè)(11.3%)新藥上市申請(qǐng)失敗是因?yàn)樵诓煌貐^(qū)不同人群中的臨床試驗(yàn)結(jié)果存在不一致。在這種情況下，新藥僅對(duì)部分地區(qū)的部分人群有效，而對(duì)其他亞種人群無(wú)效果。

20個(gè)(13.2%)新藥盡管與安慰劑對(duì)比存在治療優(yōu)越性，但是與標(biāo)準(zhǔn)療法對(duì)比則功效不足。如心律失常、癌癥和精神分裂癥已經(jīng)上市了療效更好的藥物，因此這類(lèi)新藥上市時(shí)除非有更好的療效或更安全性，否則很難能上市。

（三）安全性問(wèn)題導(dǎo)致新藥上市申請(qǐng)失敗

心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)是導(dǎo)致新藥上市申請(qǐng)失敗最常見(jiàn)的安全性問(wèn)題。其他不良反應(yīng)包括肝不良反應(yīng)、神經(jīng)精神不良反應(yīng)、凝血不良反應(yīng)、胃腸道不良反應(yīng)等，具體見(jiàn)表3。

表3 新藥上市申請(qǐng)主要存在的安全性缺陷統(tǒng)計(jì)

（四）說(shuō)明書(shū)和化學(xué)、生產(chǎn)問(wèn)題導(dǎo)致新藥上市申請(qǐng)失敗

23個(gè)新藥盡管有效性和安全性都沒(méi)有問(wèn)題，但是由于說(shuō)明書(shū)、化學(xué)生產(chǎn)和控制方面存在問(wèn)題，因而沒(méi)能在第一輪審批中順利上市?；瘜W(xué)生產(chǎn)和控制問(wèn)題包括藥物不溶解、藥物不穩(wěn)定、內(nèi)毒素高、生產(chǎn)設(shè)施存在問(wèn)題等。