未來，新藥的出現(xiàn)將更多地依托于利益相關(guān)方組成的網(wǎng)絡(luò)關(guān)系。這些利益相關(guān)方將會根據(jù)自身的能力與彼此間的共識有效地分擔(dān)風(fēng)險與收益。當(dāng)下，全球制藥領(lǐng)域正面臨更為嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)：“重磅炸彈”藥物的專利紛紛到期、公眾對醫(yī)療產(chǎn)品信心的逐漸喪失、報銷壓力不斷上升、研發(fā)費用日益攀升等等。盡管全球制藥界一直在不斷提升研發(fā)效率，但將原研新藥真正投放市場的過程卻是時間漫長、代價昂貴且充滿風(fēng)險的。

據(jù)此，可以做出兩大判斷：一是現(xiàn)行的新藥研發(fā)模式已經(jīng)不可持續(xù)；二是未來新藥的出現(xiàn)將更多地依托于利益相關(guān)方組成的網(wǎng)絡(luò)關(guān)系，網(wǎng)絡(luò)中包括大中小型生物制藥企業(yè)、科研部門、研發(fā)外包機構(gòu)、公私部門合作聯(lián)盟、患者組織等，這些利益相關(guān)方將會根據(jù)自身的能力與彼此間的共識有效地分擔(dān)風(fēng)險與收益。

研發(fā)與審批變遷

進入21世紀(jì)以來，全球醫(yī)藥領(lǐng)域發(fā)生了一系列事件，直接對歐美特別是美國的藥物研發(fā)與審批體系產(chǎn)生重要影響，這些事件包括：“9.11”后，美國于2002年頒布了反恐怖主義法案，以動員全美資源應(yīng)對可能發(fā)生的生化恐怖襲擊；全球大規(guī)模爆發(fā)的SARS、H1N1病毒疫情、禽流感等加速了對迅速治療時疫藥物的開發(fā)；美國國家健康研究院（NIH）發(fā)布國家健康路徑報告，啟動“臨床和轉(zhuǎn)換科學(xué)獎計劃（CTSA）”，以推動基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)向臨床醫(yī)學(xué)的轉(zhuǎn)移、臨床研發(fā)人員知識向醫(yī)生與患者的轉(zhuǎn)移，這些均強化了科研部門在生物醫(yī)藥創(chuàng)新領(lǐng)域的作用。

目前，CTSA計劃已啟動了50余個項目，到2012年前，還有60個準(zhǔn)備啟動；2004年，美國FDA啟動“關(guān)鍵路徑倡議計劃”，力求將基礎(chǔ)研究成果轉(zhuǎn)移為安全有效的治療方案；2007年，歐盟啟動“創(chuàng)新藥物倡議計劃”，旨在促進學(xué)界、政界、工業(yè)界建立合作關(guān)系，發(fā)現(xiàn)新的生物標(biāo)簽和其他工具，以提高藥物篩選能力，增加藥物產(chǎn)業(yè)化的成功率；藥物基因組學(xué)以及一大批治療癌癥和重大疾病靶向藥物的出現(xiàn)，推動了新藥研發(fā)向結(jié)合診斷（Companion Diagnostics）和其他研發(fā)機制的轉(zhuǎn)移；2007年，美國通過修正案，F(xiàn)DA據(jù)此要求新藥申報企業(yè)在遞交新藥申請時，必須遞交藥物風(fēng)險評估報告以確保用藥安全。

上世紀(jì)60年代，美國新藥臨床的通過率大約是八分之一，到70年代提高到大約五分之一，并一直延續(xù)至上世紀(jì)90年代中期，而90年代中期至今大約是六分之一。從上世紀(jì)70年代至90年代初期，美國FDA按照藥物療效將遞交申請的新分子化合物劃為A、B、C三大類。1992年下半年，F(xiàn)DA做出調(diào)整，將三大類別改變?yōu)閮纱箢?，即?yōu)先藥物申請（Priority）和普通藥物申請（Standard）。

上世紀(jì)90年代中期，全球特別是在美國，新藥獲批數(shù)量顯著上升，這與1992年美國通過處方藥費用法案（PDUFA法案，Prescription Drug Use Fee Act）有直接關(guān)系，該法案通過后，美國平均藥物審批周期相比之前的30年間縮短了1年多，但臨床試驗時間有所增加。2005～2009年間，美國平均藥物審批周期平均達1.2年，而同期臨床試驗時間則上升至6.4年。臨床試驗時間之所以被拉長，其主要原因是：在申報的藥物當(dāng)中，由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物和抗癌藥物平均開發(fā)時間較長，增加了藥物平均臨床試驗時間（中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物和抗癌藥物的平均臨床試驗時間分別為8.1年和6.9年）。無論怎樣，覆蓋審批和臨床時間的總時耗還是由1990～1994年間的8.8年縮短到2005～2009年間的不足8年。與上世紀(jì)90年代中到末期相比，2000～2009年的10年間，全球新藥問世甚少，其間新藥批準(zhǔn)率創(chuàng)下25年以來最低，在獲批的藥物當(dāng)中，優(yōu)先批準(zhǔn)藥物占50%，通過率達到了30年以來最高。

被縮短的上市周期

近年來，相對于普通藥物而言，優(yōu)先藥物的上市周期明顯縮短。2005～2009年，美FDA審批優(yōu)先藥物的時間較普通藥物要少0.8年，臨床試驗時間比普通藥物要減少0.2年；而之前的2000～2004年，優(yōu)先藥物的審批時間較普通藥物少0.8年，其臨床試驗時間比普通藥物要多出1.8年。此外，在優(yōu)先藥物的申請當(dāng)中，抗艾藥、麻醉和鎮(zhèn)痛藥獲批數(shù)量較多；普通藥物中，2005～2009年，抗癌和中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物占比較大，麻醉、鎮(zhèn)痛藥的獲批數(shù)量較少。

總的來看，美國各類型新藥之間的平均臨床試驗與審批時間差異較大。產(chǎn)業(yè)化周期較長的中樞神經(jīng)藥物所需的臨床試驗時間，比產(chǎn)業(yè)化周期較短的抗艾藥物多出76%，而總時耗（包括審批和臨床時間），中樞神經(jīng)藥物則約是抗艾藥物的2倍。過去幾年中，抗癌藥物獲批數(shù)量實現(xiàn)了大幅增長，獲批數(shù)量約為上世紀(jì)80年代的5倍。同時，抗生素藥物的獲批數(shù)量在過去3年時間里呈持續(xù)下降趨勢。上世紀(jì)90年代期間，心血管藥物和中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物的獲批數(shù)量一度達到高峰，相比而言，內(nèi)分泌藥物的獲批數(shù)量在上世紀(jì)90年代和本世紀(jì)以來顯得較為平穩(wěn)。

牢控研發(fā)模式轉(zhuǎn)型先機

為進一步探索本土研發(fā)新徑，我們不妨將申報的新藥按照原創(chuàng)屬性分成三大類——即完全自主研發(fā)型（Self-originated）、被授權(quán)開發(fā)型（Licensed-in）、對外授權(quán)開發(fā)型（Licensed-out）。

在這三類新藥中，被授權(quán)開發(fā)型新藥的審批通過率最高，自主研發(fā)型次之，對外授權(quán)開發(fā)型新藥最低。其主要原因是：被授權(quán)開發(fā)型新藥在授權(quán)之前就已經(jīng)過了一定的臨床試驗或藥物篩選，并且在選擇合作方時，專利擁有者會盡量挑選最具潛力或具一定實力的候選人，故被授權(quán)開發(fā)型新藥具有了一定的“篩選效果”。

實踐證明，被授權(quán)開發(fā)型新藥通常是在臨床Ⅰ期或Ⅱ期后轉(zhuǎn)讓，最終通過率為27%，而完全自主開發(fā)型新藥最終通過率為16%。需要指出的是，在臨床Ⅲ期和上市審評階段，兩種類型藥物的通過率基本相同。

事實上，1995～1999年，美國FDA的新藥批準(zhǔn)數(shù)量增長了50%，達到自上世紀(jì)70年代以來的最高峰。客觀上講，這主要是美國FDA在PDUFA法案出臺后，集中清理積壓申報批件的結(jié)果，并非制藥產(chǎn)業(yè)進入了高產(chǎn)期。在最近5年時間里，平均每年獲批的新藥數(shù)量就基本與上個世紀(jì)90年代中期之前相當(dāng)。

一般來說，中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物和抗癌藥物需要的臨床試驗時間較長，而抗生素藥物的臨床試驗時間相對較短。近年來，由于投放市場的新藥數(shù)量大幅減少，全球制藥公司已很難維系持續(xù)上升的研發(fā)開支，這一形勢正變得愈加嚴(yán)峻。

在新藥開發(fā)方面，選擇哪類產(chǎn)品或在哪類疾病領(lǐng)域投入力量，是制藥企業(yè)面臨的關(guān)鍵選擇。在企業(yè)做出重大決策之前，必須考慮至少三個問題：市場機會，包括競爭態(tài)勢、報銷體制等；靶點的確定，特別是腫癌、糖尿病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等疾病，受到多基因網(wǎng)絡(luò)調(diào)控，僅瞄準(zhǔn)單一靶標(biāo)不易奏效；可能面臨的風(fēng)險，如治療神經(jīng)系統(tǒng)紊亂和癌癥的藥物具有較大市場空間，但必須考慮其開發(fā)周期較長且失敗率較高。不過由于科研部門有關(guān)抗癌藥物研發(fā)的新成果層出不窮，加上相對寬松的報銷環(huán)境，可在一定程度上抵消開發(fā)成本。心血管藥物、抗生素藥物等領(lǐng)域“藍海”特征明顯，這些領(lǐng)域報銷壓力較大、不斷面臨仿制藥企業(yè)的挑戰(zhàn)，開發(fā)必須十分謹(jǐn)慎。

相對來說，在今后相當(dāng)長一段時間，治療神經(jīng)系統(tǒng)紊亂和針對超級病菌的藥物具有較好的市場前景。以神經(jīng)系統(tǒng)紊亂為例，該疾病正成為北美和歐洲地區(qū)民眾生活不能自理的最主要成因，40%患者的生活不能自理源于此種疾病。美國因神經(jīng)系統(tǒng)紊亂疾病造成的經(jīng)濟損失每年高達2000億美元。從藥物開發(fā)的角度而言，神經(jīng)系統(tǒng)疾病因多種病因?qū)е鲁霈F(xiàn)各種復(fù)雜癥狀，加之大多數(shù)是慢性疾病，臨床前的藥物篩選較為困難，且臨床樣本量大而復(fù)雜，費時費錢，故幾乎沒有太多新的、更有效的產(chǎn)品陸續(xù)投放市場。對此，必須引起高度重視。此外，就大分子和小分子藥物而言，以單抗、重組蛋白質(zhì)為代表的大分子藥物臨床試驗通過率較小分子藥物要高出很多，從近年來的審批情況可窺一斑。

應(yīng)對模式變化

目前，全球制造業(yè)及企業(yè)的產(chǎn)品開發(fā)戰(zhàn)略正經(jīng)歷巨大變化，舊的藥物研發(fā)模式亟待轉(zhuǎn)型。其中，在新藥物發(fā)現(xiàn)領(lǐng)域，基于靶點的高通量藥物篩選逐漸成為重要途徑之一，符合藥物發(fā)現(xiàn)規(guī)律，且技術(shù)相對成熟的，其藥物評價可以形成長期資源。隨著生命科學(xué)及生物技術(shù)的迅猛發(fā)展，藥物創(chuàng)新已經(jīng)從泛泛合成、普遍篩選的簡單模式發(fā)展為“分子機理研究-靶點確認(rèn)-分子設(shè)計-先導(dǎo)化合物合成-藥理研究-早期評價”相結(jié)合的新模式。此外，如何在藥物開發(fā)早期及體外藥理學(xué)研究階段便對具有生物活性的化合物開展臨床有效性、潛在毒副作用的有效預(yù)測，以降低先導(dǎo)化合物的后期開發(fā)風(fēng)險，也是構(gòu)建新模式必須解決的問題。更重要的是，在新藥開發(fā)的組織形式上，單一的獨立開發(fā)已經(jīng)讓位于合作聯(lián)盟、功能性外包等。近年來，全球已有超過半數(shù)的研發(fā)后期儲備化合物源于外部開發(fā)，這種外部化在大多數(shù)情況下通過許可授權(quán)、項目合作等形式實施。實踐證明，研發(fā)外包在大幅減少研發(fā)成本，降低風(fēng)險集中度方面已經(jīng)發(fā)揮了重要作用。

為進一步提高研發(fā)投資的回報率，近年來，越來越多的制藥公司尋求更新的融資與協(xié)作模式，包括將資源投入與金融投資脫鉤，日常運營控制與資產(chǎn)權(quán)力脫鉤，以便獲得下游最大的回報，最大程度地降低前期風(fēng)險。與合同研究機構(gòu)、發(fā)展中國家的企業(yè)或私募基金投資者開展合作，亦可以在掌握控制權(quán)和未來升值潛力的前提下，降低藥企開發(fā)成本，并利用外部產(chǎn)能與合作方共同分擔(dān)金融風(fēng)險和內(nèi)部開發(fā)風(fēng)險，構(gòu)建“完全一體化的藥物研發(fā)網(wǎng)絡(luò)模式”，正成為新藥開發(fā)的新選擇。

當(dāng)前，我國已成為全球最大的醫(yī)藥市場、最大的醫(yī)藥產(chǎn)品生產(chǎn)基地之一，在不久的將來，還將有望成為全球最大的研發(fā)中心之一。這其中既有跨國制藥企業(yè)的參與，亦有越來越多中國藥企的身影。應(yīng)深入研究和分析當(dāng)前國際藥物研發(fā)的新趨勢和我國面臨的形勢特點，并對促進我國重大新藥創(chuàng)制提出符合本土企業(yè)特點的新思路、新舉措，以便在白熱化的國際競爭中勝出。