為指導(dǎo)和規(guī)范慢性乙型肝炎抗病毒治療藥物臨床試驗(yàn)，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局組織制定了《慢性乙型肝炎抗病毒治療藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》，現(xiàn)予發(fā)布。

特此通告。

附件：慢性乙型肝炎抗病毒治療藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則

一、概述

慢性乙型肝炎是我國(guó)最常見(jiàn)的慢性傳染性疾病之一，發(fā)病率較高、具有傳染性、預(yù)后差、治愈困難，其長(zhǎng)期并發(fā)癥包括肝硬化、肝功能衰竭和肝細(xì)胞癌等，已成為一個(gè)重要的公共衛(wèi)生問(wèn)題。根據(jù)我國(guó)2015年新版《慢性乙型肝炎防治指南》，慢性乙肝臨床治療目標(biāo)為：最大限度地長(zhǎng)期抑制乙型肝炎病毒（HBV）復(fù)制，減輕肝細(xì)胞炎性壞死及肝纖維化，延緩和減少肝功能衰竭、肝硬化失代償、肝細(xì)胞癌（HCC）及其并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善患者的生活質(zhì)量和延長(zhǎng)存活時(shí)間。這也是慢性乙型肝炎抗病毒治療藥物新藥研發(fā)的目標(biāo)。作為新藥，同時(shí)還應(yīng)具備安全性及依從性良好、耐藥屏障高、療效持久、停藥后疾病不復(fù)發(fā)等特點(diǎn)。目前認(rèn)為有效的抗乙肝病毒治療是控制慢性乙型肝炎及其進(jìn)展階段的一項(xiàng)重要干預(yù)措施，但目前可獲得的治療達(dá)到臨床治愈或臨床理想的治療終點(diǎn)尚有困難，存在未被滿(mǎn)足的臨床需求。

慢性乙型肝炎抗病毒治療藥物臨床試驗(yàn)的目的就是在評(píng)價(jià)新藥的抗病毒療效基礎(chǔ)上，觀(guān)察其延緩慢性乙型肝炎疾病進(jìn)展的有效性及安全性，并判斷藥物治療對(duì)疾病轉(zhuǎn)歸和結(jié)局（如減少肝硬化、肝功能失代償、肝細(xì)胞癌以及因HBV相關(guān)性肝病死亡）的影響。由于上市前臨床試驗(yàn)的周期、受試人群范圍和數(shù)量存在局限性，在臨床試驗(yàn)中以疾病的轉(zhuǎn)歸和結(jié)局作為主要研究終點(diǎn)難以實(shí)現(xiàn)。因此應(yīng)根據(jù)慢性乙型肝炎的臨床治療學(xué)原則和新藥的機(jī)制選擇與理想的主要終點(diǎn)最相關(guān)的療效指標(biāo)作為臨床試驗(yàn)的主要評(píng)價(jià)指標(biāo)，并確定足夠長(zhǎng)的試驗(yàn)療程，才能對(duì)新藥的療效和安全性做出客觀(guān)的評(píng)價(jià)。同時(shí)，由于現(xiàn)有治療慢性乙型肝炎藥物的長(zhǎng)期療效存在一定的局限性和不足，新機(jī)制、新靶點(diǎn)藥物的臨床研究方法也需要進(jìn)一步探討，包括研究人群、應(yīng)答指標(biāo)、療程、研究主要終點(diǎn)、治療終點(diǎn)、鞏固治療時(shí)間、停藥后隨訪(fǎng)、治療中的耐藥監(jiān)測(cè)和聯(lián)合治療的方案等。因此在新藥臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)對(duì)這些問(wèn)題重點(diǎn)加以考慮。

本指導(dǎo)原則對(duì)新藥臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)及需要重點(diǎn)關(guān)注的問(wèn)題進(jìn)行了討論，旨在為治療慢性乙型肝炎新藥臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)、實(shí)施和評(píng)價(jià)提供一般性的技術(shù)指導(dǎo)。對(duì)本指導(dǎo)原則的理解首先要基于臨床試驗(yàn)的一般要求，包括相關(guān)法規(guī)的規(guī)定和《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》以及業(yè)已發(fā)布的其他相關(guān)臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則。本指導(dǎo)原則屬于建議性的，不作為新藥上市注冊(cè)的強(qiáng)制性要求。隨著醫(yī)學(xué)科學(xué)和醫(yī)療實(shí)踐的發(fā)展，疾病診斷、治療的手段會(huì)不斷改進(jìn)，藥物臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)評(píng)價(jià)方法也會(huì)隨之更新。因而，本指導(dǎo)原則的觀(guān)點(diǎn)為階段性的，如果隨著醫(yī)學(xué)科學(xué)的發(fā)展出現(xiàn)了更加科學(xué)合理和公認(rèn)的方法，也可以采用，但需要提供相關(guān)依據(jù)。

本指導(dǎo)原則主要適用于國(guó)內(nèi)外均未上市的慢性乙型肝炎抗病毒創(chuàng)新性藥物，不適用于乙型肝炎的輔助治療用藥和預(yù)防用藥。

二、臨床試驗(yàn)的重點(diǎn)考慮

慢性乙型肝炎發(fā)展為肝硬化、肝衰竭、肝細(xì)胞癌乃至死亡通常是一個(gè)長(zhǎng)期緩慢的過(guò)程，這使得該類(lèi)藥物注冊(cè)臨床試驗(yàn)存在諸多困難。例如：療程和觀(guān)察周期、受試人群范圍和數(shù)量存在局限性，難以使用延長(zhǎng)生命這一理想評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)作為終點(diǎn)。同時(shí)抗病毒治療并不適用于所有感染HBV的人群，且多需要長(zhǎng)期進(jìn)行，因此在治療慢性乙型肝炎藥物臨床試驗(yàn)中需要重點(diǎn)考慮試驗(yàn)?zāi)繕?biāo)人群的選擇、主要療效指標(biāo)的確定及臨床試驗(yàn)的療程這些基本問(wèn)題。

（一）受試者

新藥在臨床試驗(yàn)中，根據(jù)所申報(bào)的適應(yīng)癥，應(yīng)該對(duì)臨床治療目標(biāo)人群進(jìn)行明確定義，并以此清晰限定受試人群的選擇條件，以保證受試人群盡可能接近目標(biāo)人群。慢性乙型肝炎抗病毒治療藥物臨床試驗(yàn)中，其疾病定義、診斷標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)符合當(dāng)前學(xué)術(shù)界共識(shí)，治療目標(biāo)可參照當(dāng)前臨床治療指南的設(shè)定。治療目標(biāo)進(jìn)行的調(diào)整應(yīng)符合科學(xué)性原則，有充分理論和臨床依據(jù)。

具體制定受試者選擇標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，建議綜合考慮病毒學(xué)、血清學(xué)、生化學(xué)和組織學(xué)等因素，受試者一般應(yīng)符合當(dāng)前臨床治療指南推薦的抗HBV治療指征，提出新的目標(biāo)治療人群或者入選標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)有充分理由和科學(xué)依據(jù)（例如：以HBsAg消失為主要治療目標(biāo)的臨床試驗(yàn)，可以考慮納入接受核苷（酸）類(lèi)似物（NA）鞏固治療的患者，這些患者ALT水平正常或僅輕度升高，HBV DNA水平低或無(wú)法檢測(cè)到。）。在III期療效確證性試驗(yàn)中，建議依據(jù)肝組織學(xué)的活動(dòng)性評(píng)分（HAI評(píng)分炎癥評(píng)分）確定部分入選人群。也可以選擇其他非侵入性的方法進(jìn)行肝纖維化評(píng)估，但應(yīng)提供方法學(xué)驗(yàn)證資料。做基線(xiàn)評(píng)價(jià)時(shí)，應(yīng)當(dāng)考慮到HBV感染過(guò)程的波動(dòng)性，包括6個(gè)月期間連續(xù)測(cè)定ALT、HBV DNA、HBsAg和HBeAg/抗HBe所得到的數(shù)據(jù)。

由于慢性乙型肝炎的病毒學(xué)和臨床表現(xiàn)多種多樣，應(yīng)當(dāng)根據(jù)病毒因素以及疾病分期設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)，一方面對(duì)患者進(jìn)行正確的疾病分期和歸類(lèi)，以利于對(duì)臨床試驗(yàn)結(jié)果的評(píng)價(jià)；另一方面還需考慮不同基因型和病毒變異等病毒學(xué)因素對(duì)目標(biāo)人群治療應(yīng)答和疾病進(jìn)展的影響。對(duì)于臨床試驗(yàn)中納入的患者，應(yīng)當(dāng)對(duì)疾病分期、類(lèi)型（HBeAg陽(yáng)性和HBeAg陰性）、病程、活動(dòng)度以及并發(fā)癥方面進(jìn)行充分說(shuō)明?；€(xiàn)數(shù)據(jù)應(yīng)當(dāng)包括病毒學(xué)、血清學(xué)、生化學(xué)和組織學(xué)參數(shù)。建議盡量借助于完善的組織學(xué)評(píng)分系統(tǒng)記錄疾病的嚴(yán)重程度，包括壞死炎癥活動(dòng)度的評(píng)分和纖維化的分期/程度。然而，應(yīng)權(quán)衡評(píng)價(jià)更多組織學(xué)數(shù)據(jù)的潛在益處，與多次肝臟組織活檢中可引起的小概率風(fēng)險(xiǎn)。做基線(xiàn)評(píng)價(jià)時(shí)，還應(yīng)考慮到HBV感染過(guò)程的波動(dòng)性，必要時(shí)進(jìn)行病毒基因型的分析。通常認(rèn)為，HBeAg陰性慢性乙型肝炎是一種需要單獨(dú)進(jìn)行分析、有別于HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎的獨(dú)特疾病類(lèi)型，在臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中需分別加以考慮。對(duì)耐藥的慢性乙型肝炎患者，應(yīng)說(shuō)明其以往抗病毒治療情況、病毒變異情況以及HBV DNA水平。此外需要考慮宿主因素對(duì)于新機(jī)制藥物的應(yīng)答或安全性影響的評(píng)估。

在完成肝功能代償期初治慢性乙型肝炎患者的臨床研究后，在有證據(jù)可以預(yù)測(cè)新藥可能在肝功能失代償患者、免疫功能抑制患者、肝移植患者以及與其他肝炎病毒或HIV合并感染人群中的安全有效性后，才可進(jìn)行下列適應(yīng)癥人群的臨床試驗(yàn)。此時(shí)應(yīng)根據(jù)其不同的疾病特點(diǎn)和研究目的確定適宜的入選標(biāo)準(zhǔn)。

- 免疫抑制患者

- 肝功能失代償?shù)穆砸倚透窝谆颊?/p>

- 原位肝移植（OLT）患者

- 合并感染患者（HIV、HCV和HDV）

- 核苷類(lèi)似物和干擾素經(jīng)治患者和核苷類(lèi)似物耐藥患者

當(dāng)已在成人中合理地明確了安全性并可獲得療效數(shù)據(jù)時(shí)，方可以開(kāi)展在兒童患者中的臨床試驗(yàn)。

（二）終點(diǎn)指標(biāo)

目前在治療慢性乙型肝炎藥物臨床試驗(yàn)中所用的終點(diǎn)指標(biāo)包括：病毒學(xué)、血清學(xué)、組織學(xué)、生化學(xué)，以及綜合評(píng)估的聯(lián)合應(yīng)答指標(biāo)/臨床結(jié)局。