隨著人類基因組研究不斷取得新進展，很多以往難以治愈的疾病迎來了新的治療機會。基因治療有望解決治療領域未滿足的醫(yī)療需求，并有望治愈某些遺傳性疾病。隨著研究工具和技術(shù)日趨先進，基因治療正以前所未有的速度加速發(fā)展。

　　然而基因治療產(chǎn)品的開發(fā)是一項復雜的工作，全球監(jiān)管法規(guī)也一直在不斷變化和完善。在本文中，來自普米爾醫(yī)藥（Premier Research）的專家團隊探討了基因治療試驗的監(jiān)管環(huán)境，幫助申辦方代入美國食品和藥物管理局（FDA）等機構(gòu)監(jiān)管思路應對相關挑戰(zhàn)，從而“直球”式提升基因治療產(chǎn)品開發(fā)效率。

　　美國監(jiān)管框架

　　由于其獨特的作用機制和相關的新風險，基因治療產(chǎn)品受到一些不適用于小分子治療的法規(guī)約束。近年來，隨著研究進展和新產(chǎn)品獲批上市，基因治療監(jiān)管格局已從高層指導向更細化的指導演進，并側(cè)重于檢測、制造或特定疾病狀態(tài)。自2020年1月以來，F(xiàn)DA已陸續(xù)為基因治療項目申辦方發(fā)布了10份指導文件，以配合和支持研究進展[1]。

　　近年來FDA關于基因治療的指導文件具有一個關鍵特點：在設計臨床試驗時，強調(diào)權(quán)衡非臨床數(shù)據(jù)中識別出的潛在風險。這些風險包括基因治療產(chǎn)品的基因組整合、基因組編輯、延長轉(zhuǎn)基因表達、潛伏期和持續(xù)感染。與此同時，生物分布研究在臨床前基因治療研究中越加受到更多關注。此外，美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）新近發(fā)布了關于構(gòu)建和處理基因治療產(chǎn)品的生物安全實踐和控制策略的指南[2]。

　　歐盟監(jiān)管框架

　　在歐盟，最重要的基因治療指南是歐洲藥品管理局（EMA）關于基因治療醫(yī)用產(chǎn)品質(zhì)量、非臨床和臨床方面的指南。然而，每個成員國都有自己的指令，可能需要相關衛(wèi)生機構(gòu)、倫理委員會（EC）或轉(zhuǎn)基因生物（GMO）機構(gòu)進行額外審查。

　　為了簡化監(jiān)管程序，EMA成立了高級治療委員會(CAT)，該委員會在開發(fā)過程中就所有前沿療法藥物（ATMP，包括基因治療）的分類提供科學建議，為ATMP計劃提供科學建議并審查ATMP檔案。

　　加速審批途徑

　　用于治療嚴重或危及生命的疾病，以及存在巨大醫(yī)療需求的基因治療產(chǎn)品，有機會獲得加速批準資格。FDA提供以下加速審批途徑：

　　•快速通道（Fast Track）認定：該途徑為申辦方提供了與FDA更頻繁的溝通機會，以及生物制劑許可證申請（BLA）的滾動審查?？焖偻ǖ喇a(chǎn)品也有資格獲得優(yōu)先審查和加速批準。

　　•突破性療法（Breakthrough Therapy）認定：提供了與快速通道相同的益處，以及大量的產(chǎn)品開發(fā)指導。

　　•優(yōu)先審查（Priority Review）：是在6個月內(nèi)進行的監(jiān)管審查，而不是標準的10個月。

　　•加速批準（Accelerated Approval）：允許基于替代終點或中間臨床終點進行批準。

　　•再生醫(yī)學高級療法（RMAT）認定：如果初步臨床證據(jù)足以證明該產(chǎn)品可解決待滿足醫(yī)療需求的潛力，則產(chǎn)品可能適用RMAT認定。如果基因治療產(chǎn)品研發(fā)項目同時獲得RMAT指定和加速批準的資格，那么申辦方可以與FDA合作制定策略，從而有效獲取初步批準后所需的必要驗證性數(shù)據(jù)。

　　此外，F(xiàn)DA還為“由于使用復雜制造技術(shù)、開發(fā)創(chuàng)新設備或尖端檢測方法而導致的未知安全狀況，從而帶來獨特挑戰(zhàn)的產(chǎn)品”提供了INTERACT會議——該會議為申辦方提供了與生物制品評估和研究中心（CBER，F(xiàn)DA下屬機構(gòu)）工作人員進行非正式協(xié)商的機會，從而就廣泛研發(fā)主題獲得指導性建議[3]。

　　而在歐盟，加快批準的主要途徑是優(yōu)先藥物（PRIME）資格認定。其他加速審批途徑包括加速評審（Accelerated Assessment）和附條件批準（Conditional Approval）。

　　隨著基因治療的加速發(fā)展，F(xiàn)DA、EMA等監(jiān)管機構(gòu)收到的相關審批項目也日益增多。基因治療產(chǎn)品申辦方需要在不斷變化的監(jiān)管和臨床試驗環(huán)境中持續(xù)應對多重挑戰(zhàn)。與一個擅于通過具有靈活性和創(chuàng)造性的方法應對此類先進療法復雜監(jiān)管環(huán)境的CRO團隊合作，有利于簡化流程，為產(chǎn)品的成功上市提速。

　　關于普米爾醫(yī)藥

　　普米爾醫(yī)藥（Premier Research）目前已經(jīng)充分掌握腫瘤學和血液學、罕見病、神經(jīng)科學、全球開發(fā)注冊策略等各方面領域。依托20多年產(chǎn)品開發(fā)經(jīng)驗，公司可以提供從初始策略制定、臨床開發(fā)再到最終監(jiān)管申報的一站式全方位服務。過去5年來，普米爾醫(yī)藥在腫瘤學、血液學、神經(jīng)科學和罕見病等多個治療領域進行了60多項基因和細胞療法試驗。如需了解更多信息，歡迎搜索微信公眾號“Premier Research”關注垂詢。

　　參考資料：

　　[1]Food and Drug Administration.Cellular&Gene Therapy Guidances,as of December 10,2021.Available at https://www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/biologics-guidances/cellular-gene-therapy-guidances.

　　[2]Official Journal of the European Union.Directive 2009/41/EC of the European Parliament and of the Council of 6 May 2009 on the contained used of genetically modified micro-organisms.Available at https://eur-lex.europa.eu/legal-content/EN/TXT/PDF/?uri=CELEX:32009L0041.

　　[3]U.S.Food and Drug Administration.INTERACT