醫(yī)藥網(wǎng)10月22日訊　仿佛一夜之間，中國(guó)的仿制藥迎來了它的“黃金時(shí)代”。

從2012年1月1日起至2016年12月31日的5年間，全球?qū)⒂卸噙_(dá)631個(gè)專利藥到期。

專利藥到期高峰的到來，意味著研發(fā)并掌握著這些藥物的跨國(guó)制藥巨頭正在告別長(zhǎng)達(dá)20多年的“專利壟斷”時(shí)代；而這對(duì)于發(fā)展中國(guó)家來說，則意味著仿制藥將有更多的市場(chǎng)空間。

根據(jù)藥品行業(yè)的規(guī)律，原研藥在專利到期后因?yàn)閮r(jià)格上的劣勢(shì)，很多難以為繼，而中國(guó)的仿制藥市場(chǎng)份額在97%左右，這樣一個(gè)時(shí)代的到來，對(duì)中國(guó)來說，是機(jī)遇，還是挑戰(zhàn)？

“專利懸崖”的到來

隨著今年5月美國(guó)的藍(lán)色小藥丸的專利到期，中國(guó)的藥企陷入仿制藍(lán)色藥丸的爭(zhēng)奪戰(zhàn)。

這個(gè)原名叫萬艾可的藍(lán)色藥丸，也就是俗稱的偉哥。萬艾可原本是美國(guó)輝瑞公司要拋棄的用于治療冠心病的藥品，在1991年被偶然發(fā)現(xiàn)對(duì)男性性功能障礙有突出療效。

隨后，這一神奇的藍(lán)色藥丸便以“偉哥”之名風(fēng)靡全球。

萬艾可給輝瑞公司帶來了豐厚的收益，截至2013年，萬艾可在全球已售出3億片，也成為輝瑞公司在中國(guó)市場(chǎng)上最賺錢的“金礦”。

而在巨大的收益面前，中國(guó)的藥企卻只能“無動(dòng)于衷”，因?yàn)樗{(lán)色小藥丸還處于專利保護(hù)期，中國(guó)的藥企不能仿制。

然而，2014年5月12日，萬艾可在中國(guó)的專利到期，這一消息讓中國(guó)的藥企興奮起來。

法治周末記者在國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局網(wǎng)站上查詢到，目前廣州白云山制藥、河北常山藥業(yè)、江蘇聯(lián)環(huán)藥業(yè)、成都地奧集團(tuán)、四川源基制藥、珠海生化制藥、北京中天康達(dá)醫(yī)藥、廣東生化制藥工程技術(shù)開發(fā)中心等近二十家企業(yè)，均已申報(bào)了萬艾可仿制藥批文。

而這些藥企的“仿品”只要得到批準(zhǔn)，都可以進(jìn)行生產(chǎn)。

河北常山藥業(yè)公司的相關(guān)負(fù)責(zé)人在接受法治周末記者采訪時(shí)表示，目前正在籌備仿制藥申報(bào)材料，預(yù)計(jì)2015年能實(shí)現(xiàn)上市銷售。

“除了積極備戰(zhàn)申報(bào)生產(chǎn)以外，常山藥業(yè)在車間方面也早有準(zhǔn)備。位于常山藥業(yè)總部的西地那非原料藥車間目前正在土建階段，有望明年建完；位于江蘇子公司的西地那非制劑車間早已建完。”這位負(fù)責(zé)人說。

其實(shí)萬艾可的專利到期，只不過是全球原研藥“專利懸崖”的一個(gè)縮影。

在仿制藥大量上市后的6個(gè)月內(nèi)，價(jià)格通常會(huì)降到專利藥的20%左右，而專利藥的銷售額會(huì)下降70%，這種現(xiàn)象被稱為“專利懸崖”。

北大縱橫醫(yī)藥高級(jí)合伙人史立臣告訴法治周末記者，從2012年開始，全球?qū)⒂?00余種專利藥逐漸到期。對(duì)于除部分中藥為獨(dú)家品種、九成藥品均為仿制藥的國(guó)內(nèi)市場(chǎng)來說，機(jī)會(huì)很大。

招商證券的一份調(diào)查報(bào)告顯示：我國(guó)仿制藥制藥的流程大為簡(jiǎn)化且成本較低，預(yù)計(jì)在2015年左右，國(guó)內(nèi)仿制藥規(guī)模可能會(huì)接近5000億元。

而磨拳擦掌的藥企，在專利到期之前，也早早地做好了準(zhǔn)備。

“很早以前就開始準(zhǔn)備，比如現(xiàn)在我做的項(xiàng)目，它的經(jīng)營(yíng)專利大概還有10年到期。但是因?yàn)閷徟臅r(shí)間需要很長(zhǎng)，所以要提前準(zhǔn)備。”廣州一家藥企的項(xiàng)目負(fù)責(zé)人劉威（化名）對(duì)法治周末記者表示。

“燒錢”的新藥

國(guó)際上把藥品分為“專利藥”（有時(shí)也稱為新藥）和“仿制藥”（Generic Drug）。

按照世界公認(rèn)程序，新藥的研發(fā)有一個(gè)嚴(yán)格的篩選過程。

開始的實(shí)驗(yàn)室階段，實(shí)驗(yàn)人員需要拿出近1萬種化合物進(jìn)行逐一嘗試，最后從中開發(fā)出一種新藥。從實(shí)驗(yàn)室起步直到用于臨床患者，每種新藥的研發(fā)周期平均為12年至13年。

美國(guó)藥品研究與制造商協(xié)會(huì)提供的數(shù)據(jù)顯示，其29家跨國(guó)企業(yè)會(huì)員2011年在新藥研發(fā)上的總投入超過1000億美元，會(huì)員企業(yè)每年將20.5%的銷售收入投入研發(fā)，而每種新藥的研發(fā)花費(fèi)平均為12億美元。

另據(jù)一項(xiàng)跟蹤研究表明，對(duì)制藥企業(yè)而言，每10種藥物只有3種能夠收回成本，每2.5萬個(gè)化合物中僅有1個(gè)能夠盈利。

“醫(yī)藥是一個(gè)特殊的行業(yè)，沒有立竿見影的效果，一種新藥從開始研制、申報(bào)到臨床、銷售，最后到普通老百姓能用上，是一個(gè)很漫長(zhǎng)的過程，需要10年到15年。”我國(guó)藥品檢驗(yàn)行業(yè)一位不愿意透露姓名的專家對(duì)法治周末記者說。

不過，我國(guó)在近年來也加快了新藥研發(fā)的腳步。

2007年6月，中國(guó)制藥和生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)“十一五”規(guī)劃發(fā)布，強(qiáng)調(diào)必須加大創(chuàng)新藥物研發(fā)，尤其是擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的新藥研發(fā)。

規(guī)劃的一個(gè)重要部分就是2008年推出的旨在加快國(guó)內(nèi)藥物研發(fā)的“國(guó)家新藥創(chuàng)新與發(fā)展項(xiàng)目”，該項(xiàng)目資金達(dá)6.6億元。

“近年來國(guó)家也在鼓勵(lì)新藥研發(fā)，2008年的這個(gè)政策就能顯示出來，目前我國(guó)大概有10到20種創(chuàng)新藥。”上述檢驗(yàn)行業(yè)專家介紹。

但新藥的研發(fā)絕非一日之功。中國(guó)的“新藥”絕大多數(shù)都是不同劑型或者不同規(guī)格的仿制藥。還有一種行業(yè)內(nèi)稱之為“Me-too”的藥物，即在新藥基礎(chǔ)上進(jìn)行修改，找出不受專利保護(hù)的相似的化學(xué)結(jié)構(gòu)。

“我們所說的新藥是西藥研發(fā)的一種方式，原研藥的研發(fā)成本非常高，現(xiàn)在的新藥研發(fā)成本，平均下來花費(fèi)要10億美元左右，時(shí)間要花10年左右。”劉威說。

對(duì)于國(guó)內(nèi)一些企業(yè)來說，不可能花10億美元去研發(fā)一種藥，而且西藥研發(fā)的成功率很低，劉威介紹道。

“比如說三期臨床的成功率大概是1/5000，如果藥物分子在三期臨床時(shí)出現(xiàn)了問題，所有的錢也就都打水漂了。”

仿制藥應(yīng)運(yùn)而生

上世紀(jì)80年代后期，中國(guó)的制藥產(chǎn)業(yè)開始騰飛，出現(xiàn)了大批制藥廠，高峰時(shí)全國(guó)各地大大小小的制藥廠加起來有5000多家，和美國(guó)的600家形成了鮮明對(duì)比。

2001年中國(guó)加入WTO。同年，原藥監(jiān)局出臺(tái)了中國(guó)第一部《藥品注冊(cè)管理辦法》。

“從2002年開始中國(guó)仿制藥行業(yè)進(jìn)入了一個(gè)瘋狂的時(shí)期，大家都在拼命申報(bào)項(xiàng)目，盡可能多地拿批文，這股風(fēng)潮一直持續(xù)到2006年中期達(dá)到了頂峰，短短4年里原藥監(jiān)局批了太多的許可證。”上述藥品檢驗(yàn)行業(yè)專家對(duì)法治周末記者說。

仿制藥并不是山寨藥，在國(guó)際市場(chǎng)上，各國(guó)對(duì)仿制藥都有著同樣嚴(yán)格的要求。

以美國(guó)為例，美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）要求獲批仿制藥必須滿足以下條件：與被仿制產(chǎn)品含有相同的活性成分，其中非活性成分可以不同；與被仿制產(chǎn)品的適應(yīng)癥、劑型、規(guī)格、給藥途徑一致；生物等效；質(zhì)量符合相同的要求；生產(chǎn)的GMP（藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范）標(biāo)準(zhǔn)和被仿制產(chǎn)品同樣嚴(yán)格。

而據(jù)業(yè)內(nèi)人士透露，我國(guó)的藥品注冊(cè)管理辦法雖然要求口服固體制劑要做生物等效性試驗(yàn)，但標(biāo)準(zhǔn)定得很低，比較的對(duì)象也不固定，申報(bào)與審批環(huán)節(jié)中又留下了太多人為操作的空間，使得造假變得極為容易和便捷，這就導(dǎo)致一大批本來不具備生產(chǎn)仿制藥能力和資質(zhì)的企業(yè)輕易地拿到了許可證。

據(jù)統(tǒng)計(jì)，中國(guó)現(xiàn)有的18.9萬余張藥品上市許可證中的95%是在2007年以前發(fā)放的，分布在將近5000家藥廠手里。這也導(dǎo)致我國(guó)的仿制藥水平相對(duì)較低。

因此，中國(guó)仿制藥的質(zhì)量在國(guó)際上飽受爭(zhēng)議，甚至落在了另一個(gè)仿制藥大國(guó)——印度的后面。

“印度藥品比我國(guó)的仿制藥便宜很多，而且效果和原研藥差不多。”史立臣說。

憑借低廉的成本和售價(jià)，印度在仿制藥領(lǐng)域獨(dú)領(lǐng)風(fēng)騷，甚至有著“世界藥房”之稱，其仿制藥產(chǎn)業(yè)十分發(fā)達(dá)。一般來說，西方國(guó)家昂貴藥品一經(jīng)上市，印度制藥企業(yè)在本國(guó)專利法的保護(hù)下就可以仿制同類產(chǎn)品。

2009年出版的世界衛(wèi)生組織（WHO）統(tǒng)計(jì)年鑒顯示，中國(guó)進(jìn)入WHO采購目錄的品種數(shù)量為6個(gè)，印度則是194個(gè)，遠(yuǎn)超中國(guó)。

這一巨大差距背后雖然有一些其他因素，但根本原因就是中國(guó)大多數(shù)仿制藥的質(zhì)量達(dá)不到WHO的要求。

說到和國(guó)外仿制藥的差距，劉威覺得很委屈，“其實(shí)我們的很多項(xiàng)目做得很好，但是因?yàn)槲覀儑?guó)家的標(biāo)準(zhǔn)相對(duì)較低，就會(huì)給人一種山寨的感覺，或者是質(zhì)次價(jià)廉的影響”。

“藥過期了，審批還沒通過”

劉威所說的仿制藥標(biāo)準(zhǔn)低的問題，國(guó)家有關(guān)部門顯然也意識(shí)到了。

2012年2月13日，國(guó)務(wù)院印發(fā)了《國(guó)家藥品安全“十二五”規(guī)劃》，明確提出“部分仿制藥質(zhì)量與國(guó)際先進(jìn)水平存在較大差距”。

《規(guī)劃》提出，對(duì)2007年修訂的藥品注冊(cè)管理辦法實(shí)施前批準(zhǔn)的仿制藥，分期分批與被仿制藥進(jìn)行質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)，其中570種納入國(guó)家基本藥物目錄和臨床常用的化學(xué)藥在2015年前完成。

據(jù)了解，這570種常用藥品涉及2400家企業(yè)，3.3萬個(gè)批準(zhǔn)文號(hào)，九成以上的文號(hào)都是2007年以前批準(zhǔn)的。

2012年11月底，國(guó)家食藥監(jiān)局成立了仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)工作辦公室，并啟動(dòng)評(píng)價(jià)工作。

“開展仿制藥質(zhì)量再評(píng)價(jià)是國(guó)際通行的做法，美國(guó)在1971年啟動(dòng)生物等效性評(píng)價(jià)，歷時(shí)10年，淘汰了6000多種藥品。英國(guó)在1975年啟動(dòng)了類似的項(xiàng)目，對(duì)3.6萬種藥品進(jìn)行重新評(píng)估。日本在1997年啟動(dòng)了藥品品質(zhì)再評(píng)價(jià)工程，至今完成了約730個(gè)品種。”中國(guó)外商投資企業(yè)協(xié)會(huì)藥品研制和開發(fā)行業(yè)委員會(huì)市場(chǎng)準(zhǔn)入總監(jiān)朱波在接受媒體采訪時(shí)說。

但這項(xiàng)工作在中國(guó)進(jìn)展得顯然并不順利。

兩年前，在這項(xiàng)工作開始時(shí)，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院、中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)藥物研究所副所長(zhǎng)杜冠華在接受媒體采訪時(shí)曾經(jīng)表示，這件事情難度很大。

兩年后，杜冠華對(duì)法治周末記者說：“事實(shí)證明了兩年前我說這話的準(zhǔn)確性。”

“日本的技術(shù)能上去，說明抓到了核心。日本的技術(shù)已經(jīng)提升，通過檢測(cè)這種方式水到渠成地提高了藥品的質(zhì)量。”杜冠華說，“可是我們的技術(shù)還沒有達(dá)到，藥物質(zhì)量的上升是要靠科技來支撐，而不是單純地靠檢測(cè)。只靠檢測(cè)是不行的。”

截至2014年8月，這項(xiàng)工作尚處于摸索方法的階段。國(guó)家食藥監(jiān)局公布了這一階段要做的75個(gè)藥品的目錄，也只完成了5個(gè)藥品的方法論證。

“做好一致性的工作，最重要的是核心的問題，我所說的核心是指應(yīng)該以藥物的治療效果為一致，而不是質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的一致性評(píng)價(jià)。”杜冠華說。

除了標(biāo)準(zhǔn)的確定，讓藥企詬病最多的就是食藥監(jiān)局的審批制度。

國(guó)內(nèi)負(fù)責(zé)新藥注冊(cè)的是食藥監(jiān)局下屬的藥品審評(píng)中心（CDE），這個(gè)機(jī)構(gòu)的正規(guī)編制是120人，很多年都沒有變過。

這120人包括管理層的官員，負(fù)責(zé)審藥的其實(shí)只有70多人，還要分中藥、西藥以及毒理病理和臨床等。還有新藥的審批等。

而美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）注冊(cè)的員工有2000多人，所以美國(guó)的審批時(shí)間大概是一年左右。

“人少速度自然就慢，我們國(guó)家仿制藥的審批時(shí)間大概是五年左右。”劉威對(duì)法治周末記者說。

過長(zhǎng)的審批時(shí)間讓藥企既著急又無奈。

劉威正在做的一個(gè)項(xiàng)目，已經(jīng)進(jìn)展到制成片劑和膠囊，“但是如果三年五年都審批不下來的話，已經(jīng)制好的藥就會(huì)過保質(zhì)期了，就只能扔掉或者銷毀”。劉威說。

這并不是沒有先例。

2012年，劉威所在的藥企做完了一批原料藥，兩年的保質(zhì)期到了，可是審批還是沒有進(jìn)展，最后100多斤的原料藥全部過期。

“只有FDA二十分之一的人，速度當(dāng)然快不了。”劉威說。