糖尿病視網(wǎng)膜病變是糖尿病常見的遠(yuǎn)期并發(fā)癥，是糖尿病微血管病變的重要表現(xiàn)，也是導(dǎo)致患者失明的主要原因，對(duì)患者的生活質(zhì)量產(chǎn)生嚴(yán)重的影響。

在診斷為糖尿病時(shí)，高達(dá)40%的2型糖尿病患者已經(jīng)有不同程度的糖尿病視網(wǎng)膜病變，而且發(fā)生率隨著糖尿病病程延長(zhǎng)而增加。世界矚目的美國(guó)威斯康星糖尿病視網(wǎng)膜病變的流行病學(xué)研究（WESDR研究）顯示，超過(guò)60%的2型糖尿病患者以及幾乎所有1型糖尿病患者20年后都有不同程度的視網(wǎng)膜病變?？梢?，糖尿病視網(wǎng)膜病變是一個(gè)重大公共衛(wèi)生難題，亟需深入研究，以便預(yù)防和治療。

目前在研究中的糖尿病視網(wǎng)膜病變藥物很多，但是它們主要作用于晚期階段，此時(shí)患者視網(wǎng)膜以及視力的損害已經(jīng)發(fā)生。在眾多藥物中，阻斷腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）的藥物，可能是預(yù)防和治療糖尿病視網(wǎng)膜病變的希望。

1 證據(jù)支持

有研究證實(shí)，視網(wǎng)膜病變時(shí)，視網(wǎng)膜局部的腎素-血管緊張素系統(tǒng)激活，血管緊張素Ⅱ會(huì)增加視網(wǎng)膜血管的滲出，并通過(guò)上調(diào)血管上皮生長(zhǎng)因子（VEGF）以及其他生長(zhǎng)因子的活性而刺激新生血管的形成。動(dòng)物模型發(fā)現(xiàn)，阻斷腎素-血管緊張素系統(tǒng)與保護(hù)視網(wǎng)膜有關(guān)。小規(guī)模的短期臨床研究也證實(shí)了阻斷腎素-血管緊張素系統(tǒng)對(duì)視網(wǎng)膜滲出的益處。這些研究均提示：阻斷腎素-血管緊張素系統(tǒng)可能對(duì)糖尿病視網(wǎng)膜病變長(zhǎng)期獲益。

EUCLID研究 EUCLID研究（胰島素依賴性糖尿病中應(yīng)用賴諾普利的EURODIAB對(duì)照研究）顯示，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）治療輕微降低了糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)生率，并顯著延緩血壓正常的1型糖尿病患者的視網(wǎng)膜病變進(jìn)程。但是，因?yàn)樘悄虿∫暰W(wǎng)膜病變并不是該研究主要終點(diǎn)，而且隨機(jī)分到賴諾普利組的患者的HbA1c基線水平要比對(duì)照組低，這一研究的數(shù)據(jù)并不具有結(jié)論性。

DIRECT項(xiàng)目 EUCLID研究出現(xiàn)了陽(yáng)性結(jié)果后，DIRECT項(xiàng)目（糖尿病視網(wǎng)膜病變坎地沙坦試驗(yàn)）確立，旨在進(jìn)一步評(píng)價(jià)阻斷腎素-血管緊張素系統(tǒng)對(duì)糖尿病視網(wǎng)膜病變的影響。這一項(xiàng)目涉及到3個(gè)安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)，以評(píng)價(jià)血管緊張素受體拮抗劑（ARB）坎地沙坦（32mg/d）對(duì)1型和2型糖尿病患者視網(wǎng)膜病變的發(fā)生率以及進(jìn)展的影響。

DRECT研究共涉及5231例患者，是目前以糖尿病視網(wǎng)膜病變?yōu)橹饕芯拷K點(diǎn)的最大的研究項(xiàng)目。對(duì)1型糖尿病患者視網(wǎng)膜病變的預(yù)防以及1型和2型糖尿病已發(fā)的視網(wǎng)膜病變的病程發(fā)展進(jìn)行評(píng)估，隨訪至少4年。

該研究由3部分組成： DRECT-預(yù)防1，入組1421例1型糖尿病患者，平均年齡30歲，血壓正常，基線水平?jīng)]有視網(wǎng)膜病變；DRECT-保護(hù)1，入組1905例1型糖尿病患者，平均年齡32歲，血壓正常，基線水平上有輕中度的非增殖性視網(wǎng)膜病變；DRECT-保護(hù)2，入組1905例2型糖尿病患者，平均年齡57歲，血壓正常（＜130/85mmHg）或有正在治療的輕度高血壓（＜160/90 mmHg），基線水平上有輕中度的非增殖性視網(wǎng)膜病變。

 在DRECT-預(yù)防1中，坎地沙坦降低了視網(wǎng)膜病變的發(fā)生率達(dá)18%。雖然主要的研究終點(diǎn)缺乏統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。但是在得出這個(gè)結(jié)果后，對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行進(jìn)一步分析，對(duì)糖尿病視網(wǎng)膜病變發(fā)生采取更嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)現(xiàn)坎地沙坦治療組明顯獲益(HR 0.65,P=0.0034)。對(duì)基線特征以及試驗(yàn)過(guò)程中血壓水平的細(xì)小改變進(jìn)行校正后，獲益相對(duì)減少但依然有顯著意義。

在DIRECT-保護(hù)1中，坎地沙坦對(duì)1型糖尿病患者的疾病進(jìn)展與安慰劑相比沒有顯著的差異 (P=0.85)。在DIRECT-保護(hù)2，坎地沙坦組的視網(wǎng)膜病變進(jìn)展減少了13%，但是沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(HR 0.87，P=0.20)。 然而，次要終點(diǎn)——視網(wǎng)膜病變回縮，坎地沙坦治療組增加了34% (HR 1.34，P=0.009), 對(duì)基線變異以及血壓進(jìn)行校正后依然有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.015)。病變回縮僅見于輕度病變患者，提示了視網(wǎng)膜病變可能存在一個(gè)關(guān)鍵的“無(wú)法逆轉(zhuǎn)點(diǎn)”。

 雖然DIRECT沒有達(dá)到主要的研究終點(diǎn)，但是在1型和2型糖尿病患者都可以看到病情嚴(yán)重程度有下降的趨勢(shì)。對(duì)于這三個(gè)研究，另一個(gè)預(yù)定的終點(diǎn)——總糖尿病性視網(wǎng)膜病變?cè)缙谥委熝芯浚‥TDRS）評(píng)分，坎地沙坦組同樣比對(duì)照組好，提示坎地沙坦治療對(duì)疾病有作用。

RASS研究 更進(jìn)一步支持阻斷腎素-血管緊張素系統(tǒng)對(duì)糖尿病視網(wǎng)膜病變獲益的證據(jù)來(lái)自腎素-血管緊張素－醛固酮系統(tǒng)研究（RASS研究），該研究探討腎素-血管緊張素系統(tǒng)阻斷是否可以減慢1型糖尿病患者的視網(wǎng)膜病變進(jìn)展。該研究的主要終點(diǎn)是糖尿病腎病，另一個(gè)預(yù)定的研究終點(diǎn)為視網(wǎng)膜病變。

RASS研究入組了223例無(wú)高血壓的1型糖尿病患者，平均年齡30歲。在基線水平，34%的患者沒有糖尿病視網(wǎng)膜病變，58%患者有輕度/早期的非增殖性視網(wǎng)膜病變，只有9%的患者有中重度非增殖性視網(wǎng)膜病變。患者被隨機(jī)分配到血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑依那普利20mg/d，血管緊張素受體拮抗劑洛沙坦100mg/d、安慰劑組，3組的基線視網(wǎng)膜病變水平?jīng)]有顯著差異。

 研究終點(diǎn)是在ETDRS嚴(yán)重程度評(píng)分進(jìn)展2級(jí)以上或3級(jí)以上。5年后，安慰劑組38%的患者視網(wǎng)膜病變進(jìn)展，而依拉普利只有25%（P=0.02)，洛沙坦21%（P=0.008）。對(duì)平均血壓進(jìn)行校正后差異依然顯著。

阻斷腎素-血管緊張素系統(tǒng)對(duì)早期視網(wǎng)膜病變可能有益，特別是視網(wǎng)膜病變進(jìn)展快的患者。

 2 臨床啟示

DIRECT沒有達(dá)到主要研究終點(diǎn)并不奇怪。因?yàn)槭茉嚾巳阂热粘Ｖ械幕颊吣贻p而且病情控制相對(duì)較好，所以視網(wǎng)膜病變的發(fā)生率和進(jìn)展要比預(yù)期低，4年時(shí)間或許尚不能顯示出獲益。然而，根據(jù)研究數(shù)據(jù)，可以看出，DIRECT試驗(yàn)確實(shí)顯示出血管緊張素受體拮抗劑降低糖尿病視網(wǎng)膜病變風(fēng)險(xiǎn)的趨勢(shì)。

對(duì)于2型糖尿病患者進(jìn)行2級(jí)預(yù)防，阻斷腎素-血管緊張素系統(tǒng)或許能夠融入到現(xiàn)在的多因素干預(yù)策略中。因?yàn)楹芏嗵悄虿』颊邥?huì)發(fā)生高血壓，腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑不但可以抗高血壓，同時(shí)也能預(yù)防糖尿病視網(wǎng)膜病變。

 最近的研究也進(jìn)一步支持了阻斷腎素-血管緊張素系統(tǒng)對(duì)早期視網(wǎng)膜病變可能有益，特別是視網(wǎng)膜病變進(jìn)展快的患者。但值得注意的是，DIRECT中坎地沙坦用量相對(duì)較高，達(dá)到32mg/d，因此在臨床中，除了腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑外，可能還需要更進(jìn)一步的治療。

對(duì)于1型糖尿病視網(wǎng)膜病變的預(yù)防，有待更進(jìn)一步的深入研究，確定高風(fēng)險(xiǎn)人群，例如那些血糖控制不達(dá)標(biāo)的患者，這類人群可能能從腎素-血管緊張素系統(tǒng)阻斷中獲益。然而，目前的證據(jù)尚未證實(shí)在血糖、血脂控制好，血壓正常，蛋白尿正常的1型糖尿病患者要常規(guī)使用腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑。

糖尿病微血管并發(fā)癥仍然是死亡的重要原因，是造成長(zhǎng)期經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的一個(gè)重要原因，急需進(jìn)行有效的預(yù)防。腎素-血管緊張素系統(tǒng)阻斷的研究結(jié)果是令人鼓舞的。雖然目前尚不清楚腎素-血管緊張素系統(tǒng)阻斷是直接作用于眼還是主要是通過(guò)對(duì)血壓的調(diào)控實(shí)現(xiàn)，但是這對(duì)日常醫(yī)療的影響不大。糖尿病患者的血壓控制目標(biāo)相比普通人群的要求越來(lái)越嚴(yán)格，以上的研究為糖尿病患者使用腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑提供了依據(jù)。

 阻斷腎素-血管緊張素系統(tǒng)的藥物，不僅可降壓，亦成為防治糖尿病視網(wǎng)膜病變的新希望。